EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,除造血干细胞外,存在于大多数细胞中,在多种肿瘤中都有过表 达,如CRC、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等,其中
CRC的表达率为25% ~77%。
EGFR家族有4个结构相近的受 体酪氨酸激酶蛋白:ErbB-1(EGFR)、ErbB-2 (HER-2)、ErbB-3 (HER-3)、ErbB-4(HER-4)。在配体诱导的激活后, EGFR能连接很多参与信号转导瀑布反应的细胞内蛋白质,通过不同的受体类型和磷酸化结合的位点,使不同的信号蛋白被激活。这个过程使不同的细胞 外信号被传导到细胞核中。EGFR的酪氨酸激酶活性代表了它的有效结构,并且是信号传导的基础,细胞能通过生长因子自体分泌方式发生自身恶变,而为了获得恶性转变,需要活性配体的存在和EGFR的高水平表达。除了促进增殖外活化的对肿瘤发展起重要作用的生物学反 应还包括对细胞运动、细胞黏附、浸润、细胞生存和血管生成等的影响。
从1984年起,EGFR就作为肿瘤治疗重要的靶分子被重点研究。目前用于CRC的EGFR靶向药物主要有两类:一类是单克隆抗体(Cetuximab、Panitumumab等),主要作用在EGFR的胞外区,通过竞争性抑制配体与EGFR的结合,使受体失去活性;另一类则是小分子的化合物(Gefitinib、Erlotinib等),能进入细胞内,直接作用于 EGFR的胞内区,干扰ATP结合,抑制酪氨酸激酶的活性。虽然单克隆抗体和小分子化合物的作用机制不同,但是在体外细胞、体内动物试验以及临床 试验中,均表现明显的抗瘤活性。
